Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - µ, κ и δ (табл.39 и 40):

µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ 1) и спинальную (µ 2) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ 2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (µ 2);

к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к 3) и спинальную (к 1) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);

δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ 1 , δ 2) и спинальную (δ 2) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.

Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов

Рецепторы	Селективные лиганды		Эндогенные лиганды
	агонисты	антагонисты
	DAMGO 1	СТОР 2	Мет-энкефалин
			β-Эндорфин
	Фентанил
	Кетоциклазоцин	Nor-BNI 3	Динорфин А
	Спирадолин
	Дельторфин	Налтриндол	Лей-энкефалин
	DPDPE 4

Примечание. 1 - DAMG O - энкефалин

2 - СТОР - D-Фен-Цис-Тир- D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH 2

3 - Nor-BNI - нор- биналторфимин

4 - DPDPE - энкефалин

Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов

Функции	Рецепторы	Влияние агонистов
Анальгезия Супраспинальная Спинальная	µ 1 , κ 3 , δ 1 , δ 2 µ 2 , κ 1 , δ 2	Усиление Усиление
Эйфория и лекарственная зависимость		Усиление
Психотомиметическое действие		Усиление
Седативное действие		Усиление
		Угнетение
Моторика пищеварительного тракта		Обстипация
		Увеличение
Выделение гормонов: Пролактин Гормон роста	µ 2 и/или δ	Увеличение Увеличение

Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G -белков ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С -волокон уменьшает выделение медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NН 2 -домен, семь трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NН 2 -домен имеет несколько мест для гликозилирования по остаткам аспарагина. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности расположены выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится ниже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Наркотические анальгетики связываются только с «карманом». При этом азот молекулы лиганда вступает в связь с остатками ароматических аминокислот рецептора.

МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивной системы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части неспецифической проекционной системы.

Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы - серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 - 20 ч. Ее механизм - прямая блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).

Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической мембране.

Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли. Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.

В последнее время появились сообщения о синтезе опиоидных рецепторов в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань. Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от пролиферации иммунокомпетентных клеток. Остается неясным, какое значение имеют периферические опиоидные рецепторы для обезболивающего эффекта наркотических анальгетиков. В перспективе возможно создание агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладающих токсическим действием на ЦНС.

ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ

Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл. 41. Препараты можно разделить натри группы:

анальгетики - полные агонисты (преимущественно µ-опиоидных рецепторов);

анальгетики с комбинированным действием - частичные (парциальные) агонисты µ-опиоидных рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);

антагонисты опиоидных рецепторов.

Трамадол состоит из двух энантиомеров. Один энантиомер взаимодействует с опиоидными µ-рецепторами, другой нарушает нейрональный захват норадреналина и в меньшей степени - серотонина. Оба энантиомера повышают выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В результате этих эффектов трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое тормозящее влияние на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.

Таблица 41 . Наркотические анальгетики и их антагонисты

Препараты	Коммерческие названия	Влияние на опиоидные рецепторы			Анальгетическая активность по отношению к морфину
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ
Производные фенантрена
МОРФИН
КОДЕИН (МЕТИЛМОРФИН)					Меньше в 5 - 7 раз
ЭТИЛМОРФИН
Производные пиперидина
ПРОМЕДОЛ (ГРИМЕПЕРИДИН)					Меньше в 3 - 4 раза
ФЕНТАНИЛ					Больше в 100 - 300 раз
РЕМИФЕНТАНИЛ					Больше в 100 - 300 раз
ПИРИТРАМИД	ДИПИДОЛОР
ПРОСИДОЛ					Меньше в 3 - 4 раза
Производное циклогексанола
ТРАМАДОЛ	ПРОТРАДОН ТРАМАЛ				Меньше в 3 - 5 раз
АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ Производные фенантрена
БУПРЕНОРФИН	БУТРАНАЛ ТОРГЕЗИК ТРАНСТЕК				Больше в 25 - 50 раз
БУТОРФАНОЛ					Больше в 5 раз
НАЛБУФИН
Производное бензоморфана
ПЕНТАЗОЦИН	ЛЕКСИР ФОРТРАЛ				Меньше в 3 - 4 раза
АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Производные фенантрена
НАЛОРФИН	АНТОРФИН
НАЛОКСОН	НАРКАНТИ
НАЛТРЕКСОН

Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 - 3) - + - полный агонист; Ч - частичный агонист; - - антагонист; ? - действие не установлено.

Эспераль

Эспераль - препарат для лечения алкоголизма. Работает по принципу фармакологического сдерживания. Эспераль ингибирует фермент ацетальдегиддегидрогеназу и тем самым повышает концентрацию ацетальдегида. Эспераль формирует стойкий отрицательный условный рефлекс на запах и вкус спиртного. Препарат Эспераль не просто снимает тягу к алкоголю, но и радикально меняет само отношение пациента к алкоголю. Систематически принимая Эспераль, пациент перестает получать приятные ощущения от алкоголя.

Тиамин

Должен назначаться всем больным, которые обращаются к врачу по поводу алкогольной зависимости. Целью назначения тиамина является предупреждение развития энцефалопатии Гайе-Вернике и корсаковского синдрома.

β-адреноблокаторы

Назначаются для купирования вегетативной симптоматики. Обычно с этой целью применяют пропранолол или атенолол. Эти препараты не предупреждают развития судорог и делирия, поэтому их рекомендуется назначать в комбинации с другими средствами.

Клонидин

По механизму действия клонидин является стимулятором центральных?2-адренорецепторов. Он купирует вегетативную симптоматику - потливость, артериальную гипертензию, тахикардию, тремор, однако не влияет на риск развития делирия и судорог. Препарат обладает некоторым седативным эффектом, который усиливается в сочетании с транквилизаторами. Преимуществом клонидина являемся отсутствие угнетения дыхания, эйфорического эффекта.

Бензодиазепины

Являются основным средством при лечении синдрома отмены алкоголя. Они уменьшают вероятность развития судорог и делирия, а при уже возникшем делирии сокращают его продолжительность. Длительно действующие бензодиазепины более эффективны в предупреждении эпилептических приступов, чем короткодействующие. Их недостатком является возможность кумуляции и избыточный седативный эффект. К данной группе препаратов относятся: Диазепам, Лоразепам, Оксазепам, Хлоразепат.

Карбамазепин

Эффективен в отношении всех симптомов при синдроме отмены алкоголя и может быть препаратом выбора при лечении синдрома отмены легкой и среднетяжелой степени. Отсутствие взаимодействия с алкоголем позволяет применять препарат даже при его наличии в крови. Установлено, что Карбамазепин влияет на нейрональную трансмиссию ГАМК, глутамата, норадреналина, ацетилхолина и дофамина. Монотерапия карбамазепином эффективна при легком и среднетяжелом синдроме отмены, при тяжелом течении рекомендуются бензодиазепины. Безусловным преимуществом карбамазепина является отсутствие эйфорического эффекта и риска зависимости от препарата.

Барбитураты

Являются весьма эффективным средством для купирования синдрома отмены. Их применение ограничивает довольно высокая токсичность и риск зависимости. Как препарат длительного действия он может угнетать дыхание и сердечную деятельность; вызывает индукцию микросомальных ферментов печени.

Тиаприд

Является нейролептиком группы замещенных бензамидов и оказывает седативный эффект. Экстрапирамидные расстройства при его применении возникают редко, так как он селективно действует на D2-дофаминовые рецепторы. Препарат применяют в России, Германии и Франции для купирования синдрома отмены алкоголя. Целесообразно назначать тиаприд в сочетании с карбамазепином и бензодиазепинами.

Галоперидол

Препарат Галоперидол показан при наличии продуктивной психопатологической симптоматики - бреда, галлюцинации, психомоторного возбуждения. Галоперидол обязательно нужно сочетать с бензодиазепинами. При простом синдроме отмены применение препарата не показано. Недостатком его является риск развития острых экстрапирамидных гиперкинезов, которые необходимо купировать введением диазепама, дифенгидрамина (димедрола) или центральных холинолитиков.

Пропротен-100

На сегодняшний день наиболее изученным из антительных препаратов является «Пропротен-100», содержащий потенцированные антитела к мозгоспецифическому белку S-100 (AS-100). Препарат Пропротен изучен на всех уровнях организации нейрональных структур: клеточном, межклеточном (синаптическом), структурном, системном. Наиболее специфическим из исследованных эффектов можно считать сенситизирующее влияние AS-100 на клеточную мембрану нейронов. Необычное биологическое действие на клиническом уровне проявляется сбалансированным воздействием на психический статус больных. В зависимости от исходного состояния пациентов, препарат оказывает как седативное, так и стимулирующее действие.

ГОМК (оксибутират натрия)

Препарат купирует вегетативную симптоматику и обладает довольно выраженным седативным эффектом, однако может увеличить вероятность развития галлюцинаций из-за непрямого стимулирующего действия на дофаминергические нейроны.

Клометиазол

Представляет собой препарат с выраженным седативным эффектом, который используется в медицинской практике с, 20-х г. прошлого века. Он обладает высокой эффективностью в купировании всех проявлений синдрома отмены и до сих пор применяется в Германии и России. Препарат назначается внутрь в виде капсул или раствора. Относительные противопоказания - обструктивные заболевания легких и дыхательная недостаточность. Препарат можно применять только в стационаре.

Сенсибилизирующие средства

Используются для создания так называемого химического барьера, делающего невозможным употребление алкоголя, и выработки у пациента чувства страха перед возможными неприятными последствиями приема алкоголя. Наиболее распространенным сенсибилизирующим средством, применяемым в лечении алкогольной зависимости, является тетурам (антабус, дисульфирам). Широко назначавшиеся ранее сенсибилизирующие препараты метронидазол, фуразолидон, никотиновая кислота в настоящее время применяются редко. Дисульфирам используется для лечения алкогольной зависимости с 40-х годов прошлого века. Предполагается, что терапевтические эффекты тетурама обусловлены страхом перед тетурам-алкогольной реакцией (ТАР). Механизм действия этого препарата основан на блокировании фермента ацетальдегиддегидрогеназы, в результате чего окисление алкоголя задерживается на стадии ацетальдегида. Перед лечением тетурамом больной предупреждается о возможных неблагоприятных последствиях приема алкоголя.

В настоящее время довольно распространенным методом лечения является внутримышечная имплантация препарата эспераль, который выпускают в запаянных ампулах, содержащих 10 таблеток по 0,1 г тетурама. Как правило, этот метод применяется при безуспешности других терапевтических мероприятий. Больному и его родственникам объясняют, что имплантированный в ткани препарат будет постоянно всасываться в кровь, и если больной выпьет даже небольшое количество алкоголя, у него возникнут тяжелые последствия вплоть до летального исхода.

Применение тетурама имеет много противопоказаний из-за выраженной токсичности препарата. На фоне его использования достаточно часто развиваются различные побочные эффекты в виде аллергических реакций, токсического гепатита, тетурамового психоза. Дисульфирам может обострять симптомы шизофрении. Необходимым условием лечения является хорошее состояние здоровья пациента, высокая мотивация, регулярность приема препарата. Следует особо отметить недопустимость назначения дисульфирама без ведома пациента (например, подсыпание в пищу) ввиду опасности последствий тетурам-алкогольной реакции.

Блокаторы опиоидных рецепторов

Успехи, достигнутые в изучении нейрохимических механизмов алкогольной зависимости, позволили предложить ряд новых медикаментов для ее лечения. Так, было установлено, что в головном мозге существует эндогенная опиоидная система, в которой вырабатываются морфиноподобные соединения (энкефалины и эндорфины), обусловливающие эйфорию и обезболивающие эффекты. Препараты, которые являются антагонистами опиоидов, блокируют опиоидные рецепторы и таким образом предотвращают приятные эффекты, вызванные приемом наркотиков. Несмотря на то что алкоголь не является агонистом олиоидных рецепторов, многие его эффекты реализуются посредством эндогенной опиоидной системы. Эксперименты показали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют подкрепляющие эффекты алкоголя. Так, налтрексон предотвращал повышение уровня дофамина, вызванное введением алкоголя, причем этот эффект был дозозависимым. Как известно, дофамин вовлечен в подкрепляющие эффекты алкоголя. Длительность ремиссии у пациентов, принимавших в качестве поддерживающего лечения налтрексон, была больше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Следует иметь в виду, что налтрексон эффективен в качестве противорецидивного препарата при условии регулярного приема на протяжении 12-недельного курса. Особенно рекомендуется налтрексон пациентам с сильной, неконтролируемой тягой к алкоголю (компульсивное влечение). В то же время лечение препаратом предполагает высокую мотивированность. Эффективность лечения значительно повышается в сочетании с поддерживающей психотерапией. Препарат налмефен структурно схож с налтрексоном. В отличие от налтрексона, он не обладает гепатотоксичностью. Кроме того, налмефен является универсальным антагонистом опиоидных рецепторов, который блокирует три их типа.

Акампросат (ацетилгомотаурин) . До настоящего времени точный механизм действия препарата не установлен. Известно, что он модулирует активность глутаматных и ГАМК-рецепторов. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению активности тормозной ГАМК-ергической системы и повышению активности возбуждающей глутаматной системы в головном мозге. Эти нарушения сохраняются длительное время после отказа от употребления алкоголя. Акампросат структурно схож с ГАМК и повышает активность ГАМК-ергической системы, увеличивая число мест связывания ГАМК на синоптической мембране. Акампросат снижает активность глутаматной системы, воздействуя на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы и кальциевые каналы. Впервые в клинической практике акампросат начали применять во Франции в 1989 г. В настоящее время препарат разрешен более чем в 30 странах мира; общее число пациентов, прошедших курс лечения, превышает 1 млн. Эксперименты показали, что акампросат снижает потребление алкоголя в условиях свободного доступа, не влияя при этом на пищевое поведение, не имеет наркогенного потенциала и других фармакологических эффектов кроме тех, что способствуют снижению потребления алкоголя.

Серотонинергические агенты

Взаимосвязь между серотонином и алкоголем сложная. Предполагается, что алкоголики пытаются с помощью алкоголя нормализовать низкий базальный уровень серотонина в головном мозге. Было установлено, что серотонин участвует в подкрепляющих эффектах алкоголя. Кроме того, низкий уровень серотонина способствует импульсивному поведению, которое приводит к потреблению алкоголя. Абнормальность серотонинового обмена может сопровождаться тревогой и депрессией, и в этом случае алкоголь может употребляться в качестве средства самолечениия. К серотонинергическим средствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин (золофт), флюоксетин (прозак), флювоксамин (феварин), циталопрам. Этот класс препаратов был разработан в 80-х годах прошлого века для лечения депрессивных расстройств. Механизм действия СИОЗС заключается в блокировании обратного захвата серотонина пресинаптическими окончаниями, вследствие чего уровень серотонина в синоптической щели повышается.

Другие лекарственные препараты

Рекомендуемое некоторыми авторами применение доксепина для лечения синдрома отмены считается недопустимым из-за высокого риска осложнений - артериальной гипотензии, аритмий и токсического делирия. Неприемлемым следует признать практикуемое некоторыми врачами введение фенотиазиновых нейролептиков (аминазина и тизерцина), т.к. данные препараты увеличивают вероятность развития делирия, судорог и обладают проаритмическим эффектом. Известно, что после введения в практику лечения делирия фенотиазиновых нейролептиков в 50-х гг. смертность от него увеличилась в 4 раза. Следует избегать совместного назначения барбитуратов и транквилизаторов из за избыточного седативного эффекта и сочетания?-адреноблокаторов и клонидина из-за риска развития аритмий. Довольно распространенной ошибкой является проведение при состояниях отмены форсированного диуреза. С патофизиологической точки зрения это ничем не обосновано, т.к. причиной синдрома отмены является реакция нейромедиаторных систем на падение концентрации алкоголя в крови, а не циркулирующие в крови метаболиты этанола. Ускоренное выведение алкоголя приводит к увеличению риска развития судорог и делирия. Инфузионная терапия при помощи полиионных растворов показана пациентам с тяжелой дегидратацией или упорной рвотой. В большинстве случае при неосложненном синдроме отмены достаточно оральной регидратации.

В таблице представлены основные и генерические названия препаратов, используемых при лечении синдрома отмены алкоголя

Препараты для лечения алкоголизма Психотерапия в преодолении алкогольной зависимости Кодирование от алкоголизма Это вам поможет Лечение наркомании Лечение игромании Лечение депрессии Фототур города Статьи Новости

Медикаментозные методы лечения алкоголизма

Все виды препаратов от алкогольной зависимости, которые применяются для борьбы с этой разрушительной тягой, можно разделить на 3 класса:

• Провоцирующие непереносимость спиртного
• Снижающие тягу к алкоголю
• Частично нивелирующие «абстинентный синдром» (похмельный синдром)

Медикаментозные средства третьей группы, среди которых Альказельцер, Медихронал и другие препараты, действующие как «опохмелины», причисляют к противоалкогольным только номинально, поскольку облегчая самочувствие утром, они далее провоцируют бесконтрольное употребление спиртного вечером. Сюда также причисляют обычный аспирин или парацетамол, поливитаминные препараты и Цитофлавин (этот препарат – это комбинация большой дозы янтарной кислоты и витаминов). Эти средства, конечно, улучшают самочувствие с похмелья, но никак не борются с алкогольной зависимостью.

Отзыв резидента успешно прошедшего курс реабилитации в центре

Лекарства из второй группы являются так называемым «золотым стандартом» в терапии алкоголизма в Америке и Европе, но в странах постсоветского лагеря большинство из этих средств не зарегистрировано. Кроме того, немалая цена (от 100 у.е.) за терапевтический курс неприемлема для обыкновенного славянского человека. Отечественное лекарство Пропротен – 100, не оправдал надежд, и его используют чаще всего тогда, когда нужно оборвать запой и облегчить состояния после протрезвления.

Таким образом, наиболее применяемый класс препаратов на данный момент – это медикаменты, вызывающие непереносимость спиртных напитков. Они используются в ход так называемой «аверсионной терапии». Ниже рассмотрены основные из названых препараты.

Третьего класса:

Дисульфирам . Часто он называется также Тетурамм или Антабусом, Абстинилом и другими названиями. Он считается самым известным и «заслуженным» препаратом данной группы. Действие этого средства основано на блокировании некоторых ферментов, которые отвечают за распад спирта в крови. Как результат, выпитое спиртное превращается в ацетальдегид. Это вещество является крайне токсичным соединением, провоцирующим тошноту, рвоту, сильные головные боли, панические припадки, учащенное сердцебиение и прочие негативные проявления. Пациент, принимающий Дисульфирам, просто не может употреблять алкоголь, ведь после каждой рюмки становится настолько плохо, что распитие теряет всякий расслабляющий эффект.

Дисульфирам успешно применялся отечественными наркологами во времена Советского союза, где алкоголиков, попадавших в лечебно – трудовые профилактории принуждали принимать средство вместе с алкоголем, после чего проявлялись вышеописанные симптомы. В результате, после нескольких повторений процедуры, которая по-научному называется «аверсионная проба», из профилактория выходил индивидуум, которого не только вкус, но даже вид или упоминание о спиртном заставляло испытывать рвотные позывы. Минусом являлось то, что этот рефлекс без периодического «освежения» процедуры быстро угасал. В итоге, пациента ждал очередной запой и новый курс в специализированном заведении.

Дисульфирам провоцирует жесткую реакцию на спиртное, однако терапия может проводиться только короткими курсами, так как само средство токсично и при длительном использовании оказывает вредное воздействие на печень, провоцируя возникновение гепатитов, и нервную систему (различные полиневриты). Также препарат может вызвать психоз. Многие опытные алкоголики уже испробовали на себе действие Дисульфирама и не соглашаются на повторное лечение. Применение препарата без ведома зависимого человека является затруднительным из-за отчетливого металлического привкуса, который легко почувствовать в любой пище.

Эспераль . Фактически это все тот же Дисульфирам, но произведенный французскими изготовителями, что обеспечивает лучшую степень очистки, поэтому возникновение побочных эффектов на уровень реже. В остальном средство является аналогом оригинального дисульфирама.

Подкожная внедрение «Эспераля» в виде стерильных таблеток хорошо известно многим под названием «подшивка». Эта процедура выполняется хирургическим способом в районе спины или живота – это зависит от требований изготовителя. Далее происходит постепенное всасывание препарата, обеспечивающее постоянное поддержание в крови пациента нужной концентрации препарата. Имплантация проводится со строгим соблюдением санитарно-гигиенических мер; используются одноразовые медицинские инструменты.

Имплантация «Эспераля» проводится с местной анестезией и не вызывает каких-либо дискомфортных ощущений. Срок действия этого средства может варьироваться от трех месяцев до полутора лет.

Лидевин . Является сочетанием дисульфирама и двух витаминов (аденина и никотинамида). Витамины призваны хотя бы частично снижать токсический эффект дисульфирама для нервной системы. Медикамент переноситься лучше, чем классический дисульфирам, однако обладает такими же минусами, как и оригинальный препарат.

Колме . Испанское средство, выпускаемое в виде раствора для питья. Действующим веществом является цианамид (не путайте с цианидом), который оказывает подобный дисульфираму эффект, провоцируя непереносимость спиртного. Эффект, возникающий после приема Колме, несколько мягче реакции на дисульфирам, однако его вполне достаточно для выработки неприятия алкоголя.

Средство нетоксично, его можно употреблять до полугода без вреда для здоровья. Препарат не имеет никакого ощутимого цвета, вкуса и запаха. Таким образом, медики могут применять его без ведома больного. Все это могло бы сделать Колме лидером «аверсионного» лечения. Однако стоимость препарата высока. Упаковка средства, которой хватает на несколько недель приема, обходится в 40 у.е., что приемлемо не для каждой семьи, особенно если учесть менталитет алкоголиков (это ж сколько горячительного на эти деньги можно было бы купить!).

Действенность и безопасность препарата Колме позволяет включать его во многие курсы терапии алкоголизма в Америке и Европе. Испанская метода лечения зависимости основана на лечении именно этим средством.
Тетлонг – 250 . Это средство для внутримышечного введения, которое было разработано врачом Собетовым. Средство является дисульфирамом с замедленным всасыванием. После введения в тканях образуется депо, что позволяет поддерживать постоянную концентрацию дисульфирама в теле. Курс Тетлонга лучше переноситься, но препарат обладает всеми «проблемными точками» дисульфирама. К плюсам препарата можно отнести то, что Тетлонг может использоваться для лечения как алкоголизма, так и наркомании.

Помните о том, что применение любого из перечисленных средств возможно только по назначению и под неусыпным контролем врача – нарколога. Только специалист может прописать наиболее оптимальный в каждом конкретном случае медикамент, объяснить нюансы применения и проследить и откорректировать ход и эффект лечения.

Также не забывайте, что не бывает «волшебной таблетки», которая раз и навсегда избавит от тяги к спиртному. Алкогольная зависимость – тяжелый недуг и подходить к его лечению обязательно нужно комплексно. Комбинация препаратов и методик, подкрепленная полным взаимопониманием врача, пациента и родственников, даст ожидаемый результат.

Обзор препаратов

Средство «Эспераль» – это специализированный препарат, применяемый в терапевтическом лечении алкоголизма. Он функционирует по принципу медикаментозного сдерживания. Это средство способно ингибировать фермент ацетальдегиддегидрогеназу, что автоматически повышает концентрацию ацетальдегида. Препарат формирует стойкую отрицательную реакцию на запах и вкус алкоголя. Эспераль не просто нивелирует тягу к спиртному, но и кардинально меняет само отношение больного к алкогольным напиткам. Постоянно употребляя Эспераль, пациент перестает наслаждаться приятными ощущениями от алкоголя.

Тиамин – стоит назначать всем пациентам, которые обращаются к специалисту по поводу алкоголизма. Основной задачей тиамина является предупреждение корсаковского синдрома и энцефалопатии Гайе-Вернике.

β-адреноблокаторы – прописываются для купирования вегетативной симптоматики. Как правило, с этой целью назначают пропранолол или атенолол. Эти средства не предупреждают возникновение судоржности и делирия, поэтому их стоит назначать в сочетании с другими препаратами.

Клонидин – стимулирует центральные адренорецепторы. Клонидин способен купировать вегетативную симптоматику, среди проявлений которой повышенная потливость, артериальная гипертензия, тахикардия, тремор. Стоит помнить, что препарат никак не влияет на предотвращение делирия и судорог. Средство обладает успокаивающим эффектом, который усиливается применением транквилизаторов. Плюсами клонидина являются отсутствие затрудненного дыхания, эйфорического состояния.

Бензодиазепины – основное средство при лечении синдрома отмены спиртного. Они снижают возможность развития судорог и делирия, а продолжительность уже возникшего делирия сокращают. Бензодиазепины результативны для предупреждения эпилептических припадков. Недостатком является возможность накопления и слишком сильный седативный эффект. Среди препаратов этой группы: Лоразепам, Оксазепам, Хлоразепат, Диазепам.

Карбамазепин – рекомендован при синдроме отмены спиртного и может быть применен при терапевтическом воздействии на больного во время лечения синдрома отмены легкого и среднетяжелого характера. Не взаимодействует с алкоголем, что позволяет применять его даже при наличии алкоголя в крови. Одиночное использование эффективно при легком и среднетяжелом синдроме, при тяжелом синдроме рекомендуются также бензодиазепины. Эйфорическый эффекта и риска зависимости от средства отсутствуют.

Барбитураты – эффективное средство для купирования синдрома отмены. Употребление барбитуратов ограничено из-за высокой токсичности и риска зависимости от них. Возможно угнетение дыхания и сердечной деятельности; вызывают индукцию печеночных ферментов.

Тиаприд – нейролептик, оказывающий успокаивающий эффект на больного. Экстрапирамидные расстройства при его употреблении редки, поскольку он избирательно действует на D2-дофаминовые рецепторы. Средство применяется в России, Франции, Германии для борьбы с синдромом отмены. Есть смысл назначать тиаприд в комбинации с карбамазепином и бензодиазепинами.

Галоперидол – показан при наличии психопатологических симптомов – бредовых суждений, галлюцинаций, психомоторного возбуждения. Препарат обязательно нужно комбинировать с бензодиазепинами. Во время простого синдрома отмены препарат не применяется. Минусом его является риск возникновения острых гиперкинезов, которые купируются с помощью диазепама, димедрола или холинолитиков.

Пропротен-100 – на данный момент наиболее исследованный из антительных препаратов. «Пропротен-100″содержит антитела к белку S-100. Пропротен исследован на всех уровнях нейрональных структур: клеточном, синаптическом, структурном и системном. Препарат проявляет себя сбалансированным влиянием на психическое состояние пациентов. Зависимо от первичного состояния больных, средство оказывает как успокаивающий, так и стимулирующий эффект.

ГОМК – средство купирует вегетативные симптомы и имеет довольно выраженный успокаивающий эффектом, но может провоцировать вероятность возникновения галлюцинаций, что связано с непрямым стимулирующим действием на дофаминергические нейроны больного.

Клометиазол – препарат с ярким седативным действием, используемый в терапевтической практике с 20-тых годов прошлого века. Имеет высокую эффективность купирования синдрома отмены. Применяется внутренне в форме капсул или раствора. Среди противопоказаний к применению – обструктивные болезни легких и дыхательная недостаточность. Средство применяется только стационарно.

Сенсибилизирующие препараты – создают так называемый химический барьер, делающий невозможным употребление спиртного, и вырабатывают у клиента чувство боязни возможных неприятных последствий приема спиртного. Наиболее популярным сенсибилизирующим препаратом, используемым в лечении алкоголизма, является тетурам (дисульфирам). Ранее назначаемые сенсибилизирующие средства – метронидазол или фуразолидон, а также никотиновая кислота сейчас прописываются редко. Дисульфирам назначается для терапии алкогольной зависимости с середины прошлого века.

Считается, что терапевтическое воздействие тетурама обусловлено боязнью тетурам-алкогольной реакции. Действие этого средства основано на блокировании специфического фермента, в результате чего окисление спирта останавливается на стадии ацетальдегида. Перед терапией тетурамом пациенту сообщают о потенциальных последствиях приема алкогольных напитков.

Распространенным способом терапии является внутримышечное введение препарата эспераль. Этот способ применяется тогда, когда врачи обнаружили безуспешность других терапевтических методов лечения. Имплантированный препарат постоянно всасывается в кровоток, и если пациент выпивает даже немного алкоголя, у него возникают тяжелые симптомы вплоть до трагического исхода.

Обязательным условием терапии является высокий уровень здоровья клиента, высокая мотивированность, систематичность приема средства. Нельзя назначать применение дисульфирама без ведома клиента (речь идет о подсыпании в пищу или напитки), поскольку последствия могут быть очень опасны.

Блокаторы опиоидных рецепторов – являются новыми медикаментами, которые были специально разработаны для лечения алкогольной зависимости. Так, было зафиксировано, что в головном мозге имеется специфическая эндогенная опиоидная система, которая вырабатывает морфиноподобные вещества (энкефалины и эндорфины), вызывающие эйфорический эффект и обезболивающий эффект.

Средства, являющиеся антагонистами опиоидов, блокируют рецепторы, что позволяет предотвратить приятные ощущения, которые возникают после того, как человек принял наркотические вещества. Не секрет, что алкоголь не является агонистом этих рецепторов, но многие его эффекты проявляются с помощью эндогенного опиоидного центра головного мозга человека. Исследования зафиксировали, что антагонисты опиоидных рецепторов блокируют возникающие алкогольные эффекты.

Налтрексон предотвращает возрастание уровня дофамина, которое вызывается употреблением алкоголя. Исследователи обнаружили, что этот эффект является дозозависимым. Дофамин непосредственно участвует в подкрепляющем эффекте от спиртного. Время действия ремиссии у больных, принимающих в качестве дополнительного препарата налтрексон, было больше сравнительно с больными, принимавшими препарат плацебо. Необходимо помнить, что налтрексон действенен как противорецидивное средство при условии систематического применения на протяжении 12-недельного периода. Настоятельно рекомендуется прописывать налтрексон больным с интенсивной, неконтролируемой тягой к спиртному (компульсивная тяга).

Терапия препаратом должна сочетаться с высокой мотивированностью клиента. Результативность лечения существенно повышается в комбинации с поддерживающими психотерапевтическими процедурами. Средство налмефен структурно похоже на налтрексон. Однако налмефен не является гепатотоксичным. Кроме того, налмефен – это универсальный антагонист опиоидных рецепторов, способный блокировать всех их типы.

Акампросат – на данный момент учеными не был установлен точный механизм действия этого средства. Ученые установили, что препарат способен модулировать активность глутаматных рецепторов и ГАМК-рецепторов. Хроническое алкогольное отравление провоцирует снижение активности тормозной ГАМК системы и повышение активности возбуждающей глутаматной системы алкоголика. Эти изменения наличествуют в неизменном виде длительное время после отказа от употребления спиртного. Акампросат структурно похож на ГАМК и способен повышать активность ГАМК системы. Акампросат ослабляет действие глутаматной системы с помощью воздействия на N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы, а также на кальциевые каналы. Первые пробы применения препарата в клинической практике начались во Франции в 1989 году. На данный момент препарат разрешен во многих странах мира (более чем в 30). Общее число больных, прошедших лечение, превышает 1 млн. Исследования показали, что акампросат уменьшает потребление спиртного в условиях свободного доступа, не меняя при этом на пищевое поведение, не обладает наркогенным потенциалов и другими фармакологическими эффектами кроме тех, которые способствуют уменьшению потребления спиртных напитков.

Серотонинергические агенты – связь между серотонином и алкоголем является довольно сложной. Считается, что зависимые пытаются с помощью спиртного нормализовать пониженный уровень гормона серотонина головного мозга. Было зафиксировано, что серотонин принимает участие в подкрепляющих эффектах спиртного. Более того, низкий уровень серотонина стимулирует импульсивное поведение, которое ведет к потреблению алкогольных напитков. Абнормальность обмена серотонина может сопровождаться тревожностью и депрессивностью, и в этом случае спиртное может быть средством самолечения. К серотонинергическим средствам специалисты причисляют ингибиторы обратного захвата серотонина, среди которых сертралин, флюоксетин, флювоксамин, циталопрам. Эта группа препаратов была разработана в 80-х годах прошлого столетия для терапии депрессивных расстройств. Действия ингибиторов обратного захвата серотонина заключается в том, что они блокируют обратный захват серотонина, что приводит к тому, что уровень серотонина в синоптической щели возрастает.

Другие лекарственные средства . Рекомендуемое некоторыми специалистами употребление доксепина для терапии синдрома отмены можно назвать недопустимым из-за высокого риска возможных осложнений. Речь идет о том, что возможна артериальная гипотензия, аритмия и токсический делирий. Неприемлемым также является практикуемое некоторыми наркологами использование фенотиазиновых нейролептиков, поскольку данные средства повышают вероятность возникновения делирия, судорожности и обладают проаритмическим воздействием. Фактом является то, что после введения в терапевтическую практику фенотиазиновых нейролептиков количество летальных исходов от делирия увеличилась в несколько раз. Нужно избегать комбинированного применения барбитуратов и транквилизаторов, поскольку возможен избыточный седативный эффект от сочетания адреноблокаторов и клонидина. Широко распространенной ошибкой можно назвать стимулирование при состояниях отмены усиленного мочевыделения. С физиологической точки зрения подобная мера является ничем не обоснованной, т.к. синдром отмены является реакцией нейромедиаторных систем на снижение количества алкоголя в крови. Повышенное выведение алкоголя ведет к риску возникновения судорог и делирия. При тяжелой дегидратацией или упорной рвоте показана инфузионная терапия. Как правило, при неосложненном синдроме отмены используется только оральная регидратация.

В нашем центре мы применяем самые эффективные, законные и безопасные медикаментозные средства и методики лечения. Наши специалисты помогут составить индивидуальный алгоритм лечения.

Блокаторы опиатных рецепторов (например, налоксон) конкурируют с героином и другими опиоидами за связывание с данными рецепторами. Их назначают длительным курсом, чтобы подавить эйфорию в случае приема опиоидов. Они могут быть эффективны в рамках общего лечебного плана, включающего врачебные консультации и психологическую поддержку. Чаще всего используют налтрексон - препарат с продолжительностью действия около 24 ч и незначительными побочными эффектами. 50 мг налтрексона блокируют действие 15 мг героина в течение 24 ч после приема; более высокие дозы (125-150 мг) действуют до 3 сут, подавляя эффект 25 мг в/в введенного героина. Налтрексон не стимулирует опиатные рецепторы, и, по имеющимся данным, его отмена проходит безболезненно. Перед началом лечения больной должен воздержаться от опиоидов минимум на 5 сут, чтобы налтрексон не спровоцировал абстинентный синдром. Кроме того, необходимо тщательное физикальное обследование, а также проба с 0,4 или 0,8 мг налоксона - более коротко действующего препарата, чтобы убедиться, что больной сможет переносить препарат длительного действия. После этого дают пробную дозу налтрексона (10 мг). Если это приводит к абстинентному синдрому, то он развивается в пределах 0,5-2 ч.

Несколько модификаций данного метода можно сочетать с постоянным приемом метадона .

В течение следующих 10 сут дозу налтрексона увеличивают до 100 мг по понедельникам и средам и до 150 мг по пятницам. Несмотря на очевидные преимущества, больные продолжают лечение неохотно. По данным одного из исследований, только около 60% больных, которым был назначен налтрексон, прошли начальный 6-дневный курс и только 10% продолжали прием препарата к концу 6-го месяца.

Опиоидные анальгетики – это вещества природного или синтетического происхождения, которые являются агонистами опиоидных рецепторов, то есть стимуляторами эндогенных опиопептидов в центральной нервной системе (ЦНС).

Как уже говорилось выше, опиоидные анальгетики являются агонистами опиоидных рецепторов . Разберем подробнее опиоидные рецепторы.

Опиоидные рецепторы разделяются на три основных подтипа:

• ОР1 (δ или дельта),
• ОР2 (к или каппа),
• ОР3 (μ или мю).

В обезболивании участвуют все эти три типа рецеторов. Расположены они в ЦНС, но самую главную роль играют именно ОР3 (мю) рецеторы. Возбуждение мю рецепторов приводит к угнетению дыхания, эйфории и физической лекарственной зависимости. Периферические опиоидные рецепторы регулируют моторику кишечника. При стимуляции опиоидных рецепторов кишечника развивается обстипация (запор).

Все типы опиоидных рецепторов связаны с особым G-белком. Передача сигнала с мембранного рецептора осуществляется через:

• ингибирование аденилатциклазы,
• модулирование уровня внутриклеточного кальция,
• изменение проницаемости калиевых каналов.

Опиоидные анальгетики нарушают нейронную передачу болевого импульса за счет того, что уменьшается выброс в синаптическую щель медиаторов боли (глютамат, ацетилхолин, норэпинефрин, серотонин и субстанция П) и стабилизируется постсинаптическая нейрональная мембрана из-за открытия калиевых каналов.

В последние годы обнаружено, что опиоидные анальгетики (эндогенные и экзогенные) могут вызывать анальгезию посредством действия также и на периферические ткани. В окончаниях периферических чувствительных нервов обнаружены мю-рецепторы. Боль воспалительного характера тоже чувствительна к периферическому действию опиоидных анальгетиков. Так, назначение в коленный сустав опиодных анальгетиков при артроскопической хирургии на коленном суставе приносило уменьшение боли. Поэтому сейчас ведутся работы по поиску опиоидных анальгетиков с селективным периферическим действием для лечения воспалительных болей.

Эндогенные опиоидные анальгетики отличаются по сродству к опиоидным рецепторам – леу-энкефалин имеет высокое сродство к дельта рецепторам, а динорфин – к каппа. С целью снижения риска лекарственной зависимости и угнетения дыхания целенаправленно производился поиск лекарственных веществ с преимущественным действием на каппа-рецепторы. Примером таких веществ являются, например, опиоидные анальгетики буторфанол и налбуфин. Однако они вызывают дисфорию и довольно слабы.

Классификация опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики и их антагонисты могут разделяться:

1. по химическому строению и происхождению,
2. по влиянию на опиоидные рецепторы.

Для врача-практика незаменима именно вторая, так называемая клиническая классификация.

По химическому строению и происхождению

Природные опиоидные анальгетики (производные фенантрена): морфин, кодеин.

Синтетические опиоидные анальгетики :

• Производные фенантрена: героин, оксиморфон, гидроморфон налбуфин, бупренорфин;
• Производные пиперидина: промедол (тримеперидин), меперидин, пиритрамид, фентанил, лофентанил, карфентанил, суфентанил и др.;
• Фенилгептиламины: мептазинол, метадон;
• Бензоморфаны: пентазоцин;
• Морфинаны: леворфанол, буторфанол, декстрометорфан;
• Циклогексанолы: трамадол.

По влиянию на опиоидные рецепторы

Чистые агонисты

• Сильные агонисты: морфин, тримеперидин (промедол), меперидин, метадон, фентанил и др.;
• Слабые агонисты: кодеин, пропоксифен, оксикодон, гидрокодон;

Смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты : бупренорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол.

Чистые антагонисты опиоидных рецепторов : налоксон, налмефен, налтрексон, альвимопан, метилнатрексон.

Чистые агонисты опиоидных рецепторов устраняют эффекты опиоидных анальгетиков. Налоксон и налмефен незаменимы при угнетении дыхания, вызванном передозировкой опиоидных анальгетиков, налтрексон – при лечении опиоидной наркомании, алкоголизма. Последние два вещества не проникают в ЦНС и испольщуются для устранения вызванного опиоидами запора.

Механизм действия опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики устраняют боль путем стимуляции специфических опиоидных рецепторов, регулирующих передачу и модулирование боли и расположенных преимущественно в головном и спинном мозге. Они тормозят освобождение возбуждающих медиаторов из афферентных нейронов и угнетают передачу болевого импульса в дорсальных рогах спинного мозга, а на супраспинальном уровне – нарушают передачу и модулирование боли.

Особенно важный момент это модулирование боли в нисходящих путях, включающих передний мозговой киль, серую периакведуктуальную зону и locus ceruleus. Опиоидные анальгетики подавляют все эти нейрона и способствуют освобождению эндогенных опиопептидов, которые, в свою очередь, действуют и на другие, чем сами опиоидные анальгетики, типы рецепторов. Поэтому селективных к одному типу рецепторов анальгетиков нет.

Эффекты опиоидных анальгетиков

Прототипом опиоидных анальгетиков является морфин . Другие опиоидные анальгетики вызывают только лишь морфиноподобные эффекты. Все эффекты морфина можно разделить на центральные и периферические.

Центральные эффекты морфина

Эффекты угнетения ЦНС

Анальгезия , вызванная изменением восприятия боли, изменением реакции на боль (боль воспринимается как что-то постороннее) и эйфорией (сильнейшим чувством удовлетворения и благополучия). У здоровых людей, которые не имеют боли, иногда может быть и дисфория. Наиболее выраженным действием обладают сильные агонисты мю-рецепторов.

Угнетение дыхания , вызванное снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу. Частота дыхания снижается и при передозировке может быть его остановка (смерть). Снижение частоты дыхания, вызванное морфином полезно при одышке, сопровождающей отек легких (снижается страх пациента от самой одышки). Накопление углекислого газа при урежении дыхания приводит к расслаблению церебральных сосудов и повышению внутричерепного давления (а это опасно при травмах головы).

Подавление кашлевого центра не является пропорциональным анальгетическому действию. Так, слабые опиоидные анальгетики кодеин и дектрометорфан обладают сильным противокашлевым действием.

Сон , которые объясняется последствием устранения болей – пациент успокаивается и засыпает.

Эффекты возбуждения ЦНС

Рвота (вследствие стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра) чаще бывает у пациентов, находящихся в движении, и не сопровожлается неприятными ощущениями. При хроничеком использовании рвоты нет.

Миоз (сужение зрачка), вызванный стимулирующим влиянием парасимпатической иннервации на тонус ядра глазодвигательного нерва. Этот эффект сохраняется при хроническом применении (т.е. отсутствует привыкание). Миоз, брадипнож (редкое дыхание) и кома являются надежными диагностическими симптомами передозировки опиодными анальгетиками.

Судороги. Это крайне редкий эффект меперидина, тримепиридина (промедола) при их передозировке на фоне почечной недостаточности из-за накопления токсических метаболитов.

Ригидность мышц туловища снижает объем дыхательных движений и может нарушить дыхание пациента. Она наиболее выражена при быстром внутривенном назначении больших доз опиоидных анальгетиков с высокой липидной растворимостью (фентанил и близкие к нему вещества). Для снятия ригидности (причина ее – опиоидные анальгетики действуют на супраспинальном уровне) назначаются курареподобные миорелаксанты.

Периферические эффекты морфина

Запор из-за подавления перистальтики кишечника при одновременном увеличении тонуса гладкой мускулатуры толстого кишечника и спазме анального сфинктера. Все это приводит к замедлению продвижения химуса (пищевого комка), всасыванию воды и к запору. Этот эффект широко используется при поносе неинфекционного происхождения. При диарее опиоидные анальгетики считаются наиболее эффективной группой веществ. Используются родственные по химическому строению с опиоидными анальгетиками лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Они безопасны, так как не проникают в ЦНС и поэтому не вызывают ни эйфории, ни анальгезии, ни наркомании.

Спазм мускулатуры желчевыводящих путей (могут вызвать печеночную колику).

Повышение тонуса мочеточника, детрузора и сфинктера мочевого пузыря , что может усилить течение и (при аденоме простаты) вызвать задержку мочи.

Сердечно-сосудистая система изменяется лишь веществами с М-холиноблокирующим действием. Например, тримеперидин (промедол) и меперидин могут вызвать тахикардию . Однако на фоне стресса опиоидные анальгетики могут вызвать небольшую гипотензию из-за выделения гистамина и снижения тонуса сосудодвигательного центра.

Выделение гистамина из тучных клеток приводит к расширению сосудов кожи, из-за чего возможно незначительное снижение АД. Также могут быть кожный зуд, крапивница и бронхоспазм у астматиков.

Снижение выделительной функции почек : уменьшение почечного кровотока и гломерулярной фильтрации.

Снижение тонуса матки , что может вызвать замедление родов. Механизм этого эффекта неизвестен.

Фармакокинетика

Опиоидные анальгетики в абсолютном большинстве хорошо всасываются в ЖКТ , затем они метаболизируются в печени и в виде метаболитов (глюкуронидов и др.) выделяются с мочой. Однако существуют различия в скорости и величине всасывания в ЖКТ (поэтому опиоидные анальгетики чаще всего назначаются парентерально, это более точный метод) и особенностях метаболизма печени. Так, например, назначение большой дозы морфина на фоне почечного повреждения приводит к накоплению в организме нейротоксичного метаболита морфина (морфин-3-глюкуронид), который может вызвать судороги. Подобный эффект может быть и при накоплении метаболитов меперидина или его аналогов. При повторных назначениях больших доз опиоидных анальгетиков (особенно с высокой липофильностью, типа фентанила) возможно накопление их в жировой ткани, что создает опасность токсических эффектов.

Комбинации с опиоидными анальгетиками

Угнетающие эффекты опиоидных анальгетиков (в том числе и анальгезия) усиливаются:

• нейролептиками (комбинация фентанил + дроперидол используется для нейролептанальгезии),
• седативными и снотворными средствами, что повышает риск угнетения дыхания;
• антидепрессантами – комбинация с ингибиторами МАО противопоказана из-за риска гиперпирексической комы;
• амфетамины парадоксально усиливают анальгезию опиоидных анальгетиков.

Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков

Различаются опиоидные анальгетики друг от друга по длительности действия, выраженности (силе) отдельных эффектов, риску лекарственной зависимости.

По длительности действия опиоидные анальгетики подразделяются на вещества:

• короткого действия (около 30 минут), например, фентанил;
• средней длительности действия (около 6 часов), например, морфин;
• длительного действия (около 25 часов), например, метадон.

• обезболивающего действия: например, морфин примерно в 70 раз слабее фентанила;
• спазма гладкой мускулатуры: меньше всего у промедола, меперидина, которые имеют сходство по строению с атропином;
• противокашлевого действия: сильное – у кодеина, очень слабое – у промедола (тримеперидина).

По риску лекарственной зависимости опиоидные анальгетики подразделяются на вещества, назначение которых сопряжено:

• с высоким риском наркомании (сильные агонисты);
• с низким риском наркомании (смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты). Хотя этой группе стараются отдать предпочтение при необходимости длительного лечения, но их эффективность не всегда достаточна для устранения болей. Кроме того, они могут вызывать нежелательные психические эффекты: галлюцинации, ночные кошмары, тревоку. При одновременном приеме с сильными агонистами опиоидных рецепротов они ведут себя как антагонисты – то есть вытесняют последние из связи с опиоидными рецепторами. При этом у наркоманов будет абстиненция, а у пациентов с болями – снижение анальгезии.
• без риска наркомании: антидиарейные опиоиды (лоперамид, дифеноксилат) и противокашлевое опиоидное средство декстрометорфан. Собственно говоря, вещества этой группы не являются истинными опиоидными анальгетиками (так как не вызывают анальгезии), но очень близки к ним по химической структуре.

Показания к применению опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики применяются в слудющих случаях:

Cильная острая боль (инфаркт миокарда, травмы, ожоги, колики) и сильная хроническая боль невоспалительного характера (рак). Обезболивание должно быть адекватно силе боли и время от времени пересматриваться в сторону увеличения или уменьшения дозировок. например, при печеночной или почечной колике после введение опиоидов боль может, наоборот, увеличиваться, а не уменьшаться. Это объясняется увеличением спазма гладкой мускулатуры. Поэтому при коликах важно увеличить дозу опиоидов, которая и вызовет эффективное обезболивание. При неоперабельном раке возможно даже пойти на риск создания лекарственной зависимости у таких пациентов (большие дозы веществ, постоянное введение), но добиться эффективного обезболивания.

В иных случаях предпочтение отдается сильным агонистам (при острой боли) и частичным агонистам при хронической боли (из-за малого риска наркомании). Следует учитывать, что частичные агонисты уступают по эффективности сильным агонистам

Обезболивание при хирургических операциях (премедикация и непосредственно во время операции). Особенно часто используются фентанил и его производные.

Отек легких (уменьшение частоты дыхания снижает страх пациента) и снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце (из-за расширения венозных и артериальных сосудов). Наиболее часто применяют морфин.

Боль при родах . В СНГ используется аналог зарубежного меперидина – тримеперидин (промедол). Он слабо, по сравнению с морфином, угнетает дыхание плода. Кроме того, его метаболизм (быстрое деметилирование) безопасен для плода, по сравнению с метаболизмом морфина (медленная конъюгация в печени). В отличие от других опиоидных анальгетиков тримеперидин и меперидин не ослабляют, а усиливают родовую деятельность.

Кашель : кодеин, декстрометорфан;

Диарея (не инфекционная): дифеноксилат (реасек), лоперамид (имодиум).

Побочные эффекты опиоидных анальгетиков

Опиоидные анальгетики оказывают побочные эффекты, которые являются продолжением их фармакологического действия: угнетение дыхания, запор, лекарственная зависимость, тошнота, рвота и (токсические дозы тримеперидина, меперидина, трамадола, реже – морфина) судороги. У агонистов могут быть психотомиметические реакции (галлюцинации, ночные кошмары и тревога).

Противопоказания

Соответственно побочным эффектам, опиоидные анальгетики противопоказаны при:

• угнетении дыхания (кроме пациентов на ИВЛ);
• при приступе бронхиальной астмы или при ее тяжелой форме даже вне приступа;
• при паралитическом илеусе.

Лекарственная зависимость и опиоидные анальгетики

Причина лекарственной зависимости до конца не выяснена. Среди возможных причин – изменение функционирования опиоидных рецепторов при постоянном назначении опиоидных анальгетиков (снижение числа рецепторов и их сродства к агонистам), дисфункция структурного взаимодействия цепочки: рецептор – G-белок – вторичные клеточные медиаторы – ионные каналы. В частности, большое значение придается специфическому комплексу с ионными каналами – NMDA-рецептору (обнаружено, что кетамин, антагонист NMDA-рецептора блокирует развитие привыкания и физической зависимости).

Характеристика лекарственной зависимости опиодной наркомании. Она очень тяжелая (психическая и физическая) и сопровождается выраженным привыканием (толерантностью) ко всем эффектам опиоидных анальгетиков, за исключением миоза и запоров. Зависимому от них человеку (наркоману) требуется все большая и большая доза опиоидных анальгетиков, а прекращение их приема вызывает крайне тяжелый (но обычно не смертельный абстинентный синдром).

Абстинентный синдром – это признак наличия физической лекарственной зависимости. Вначале (первые 12 часов после приема последней дозы морфина) возникают признаки психической зависимости, нервозность, потливость и жажда наркотика. Они смягчаются назначением плацебо. Затем появляются признаки тяжелой физической зависимости, в большинстве своем связанные с нарушением функции вегетативной нервной системы: мидриаз, тахикардия, гусиная кожа, кишечная колика, боли в мышцащ, рвота, понос, одышка, лихорадка, зевота, тремор, чихание, слезотечение, а также анорексия и депрессия. У морфина максимум абстиненации падает на 1-2 день, а ее длительность около 5 дней. В большинстве случаев наркоман ее не выдерживает и возвращается к наркотикам.

Лечение наркомании проводят метадоном. Это длительнодействующий сильный агонист опиоидных рецепторов, близкий к морфину. Пик абстинентного синдром (значительно более мягкого, чем у морфина) – первая неделя, длительность – три недели. Вместо метадона все чаще используют частичный агонист опиоидных рецепторов бупренорфин. Оба вещества назначают в таблетках с постепенным снижением суточной дозы до полной их отмены. Длительнодействубющий (48 часов) антагонист опиоидных рецепторов налтрексон назначается внутри при лечении наркоманов. Он устраняет смысл приема наркотиков-опиоидов наркоманами, находящимися на лечении, так как блокирует опиоидные рецепторы и предотвращает все эффекты, которые осуществляют опиоидные анальгетики. Для лечения наркоманов недавно стал использоваться клонидин (клофелин), который устраняет симптомы гиперактивности симатической нервной системы, наблюдаемые при опиоидной абстиненции.

Отравление опиоидными анальгетиками

Острое отравление морфином и его аналогами устраняется внутривенным введением антагониста опиоидных анальгетиков налоксона. В течение 30 секунд он вытесняет опиоидные анальгетики из клеток дыхательного центра и восстанавливает нормальное дыхание отравленного человека. Действие его непродолжительно (1-2 часа), что требует повторного введение налоксона при отравлении длительнодействующими опиоидными анальгетиками. В последнем случае предпочтителен налмефен (длительность действия около 8-10 часов), который является производным налтрексона, но назначается только внутривенно.

Список: опиоидные анальгетики и их особенности

Морфин

Морфин относится к группе опиоидные анальгетики – их прототип. Он медленно и в индивидуально изменчивом количестве всасывается внутрь, подвергаясь сильному эффекту первого прохождения. Поэтому его парентеральное назначение дает более предсказуемый эффект. Действует длительно (около 4-6 часов). Печень новорожденных слабо, по сравнению с взрослыми, метаболизирует (конъюгация с глюкуроновой кислотой) метформин. ИЗ-за этого морфин нельзя назначать для обезболивания родов и новорожденным.

Практически идентичен морфину по свойствам, хотя не сходен с ним по строению, пиритрамид. Единственное отличие от морфина гидроморфона и оксиморфона – более длительное действие. Омнопон – новогаленовый препарат опия, содержащий морфин и другие алкалоиды опия, включая папаверин. Действует аналогично, но слабее морфина. Однако спазм гладкой мускулатуры моче и желчевыводящих путей меньше, так как он содержит в своем составе спазмолитик – папаверин.

Промедол

Тримеперидин (промедол) относится к группе опиоидные анальгетики, он слабее морфина и меньше угнетает дыхательный центр. ПОэтому это вещество считается препаратом выбора в акушерстве и педиатрии. Оно обладает слабыми М-холиноблокирующими свойствами поэтому не вызывает такого сильного спазма гладкой мускулатуры, как морфин, может вызывать тахикардию, сухость во рту и расширение зрачков. Он не имеет заметного противокашлевого действия, что может быть полезно у пациентов с заболеваниями легких, когда надо сохранить кашлевой рефлекс. также не обладает клинически значимым обстипирующим эффектом. Он лучше морфина всасывается в ЖКТ, но уступает ему по силе и длительности действия (2-4 часа). Тримеперидин близок по строению и свойствам к зарубежному аналогу меперидину. Характерный эффект передозировки этих веществ – нейротоксичность (тремор и судороги).

Метадон

Метадон относится к группе опиоидные анальгетики, полностью всасывается в ЖКТ, обладает более длительным действием (период полувыведения около 24 часов), чем морфин и не уступает ему по силе, но из-за медленного наступления эффекта вызывает меньшую эйфорию. Длительное действие и хорошая всасываемость при приеме внутрь делают его основным препаратов для освобожления наркоманов от страданий, вызванных абстинентным синдромом (так как из-за длительного действия метадон вызывает значительно более мягкий абстинентный синдром, чем морфин и другие сильные агонисты опиоидных рецепторов). При этом метадон дают в постепенно убывающей суточной дозе. Леворфанол очень похож по свойствам на метадон, но более сильный.

Фентанил

Фентанил относится к группе опиоидные анальгетики, действует значительно сильнее, чем морфин, но кратковременно (до 30 минут). Часто используют вместе с нейролептиков дроперидолом, который усиливает его действие. Эта комбинация используется для обезболивания хирургических операций (нейролептаналгезия). Близки по свойствам к фентанилу фальентанил, суфентанил, ремифентанил.

Кодеин

Кодеин относится к группе опиоидные анальгетики – слабый аналог опиоидных рецепторов, поэтому редко и только при длительном применении в больших дозах создает угрозу развития наркомании. как и другие слабые агонисты (гидрокодон, оксикодон, пропоксифен) применяется в комбинации с парацетамолом или аспирином для устранения несильных болей. Отлично всасывается в ЖКТ. Высоко эффективен при кашле в тех дозах, которые не вызывают анальгезии, однако в настоящее время он вытеснен декстометорфаном, так как последний вообще не вызывает наркомании.

Пентазоцин

Пентазоцин относится к группе опиоидные анальгетики – действует кратковременно, всасывание из ЖКТ неполное. Он относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, то есть одни рецепторы (каппа) возбуждает, а другие (мю) блокирует. В отличие от морфина пентазоцин вызывает тахикардию и повышение АД (противопоказан при ишемической болезни сердца). У наркоманов вызывает абстиненцию, то есть действует как антагонист опиоидных рецепторов. Часто вызывает дисфорию (из-за возбуждения сигма рецепторов), поэтому редко развивается наркомания. Химически близок к пентазоцину дезоцин (однако, он прежде всего, агонист мю, а затем каппа рецепторов).

Бупренорфин

Бупренорфин относится к группе опиоидные анальгетики, имеет большое сродство к мю рецепторам, но возбуждает их слабо. На дельта и каппа рецепторы он действует как антагонист. ТО есть он относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, поэтому рик развития наркомании невелик. Бупренорфин обладает длительным действием и применяется также для лечения опиоидной наркомании. Действует длительно, около 9 часов. Можно давать под язык. Риск развития наркомании от самого бупренорфина невысок. Он не вызывает запоров, не влияет на ССС, но часто при использовании пентазоцина. Применяется при послеоперационных болях, сильных болях в органах брюшной полости.

Трамадол

Трамадол (трамал) относится к группе опиоидные анальгетики, по химическому строению напоминает кодеин. По сравнению с морфином, это относительно селективный, но слабый агонист (=частичный агонист) мю рецепторов. Кроме того, эффекты трамадола связаны также и с усилением серотонинергических процессов (блокадой обратного нейронального захвата серотонина) в ЦНС. Трамадол не влияет на дыхательный центр и на ССС. Имеет значительное седативное действие (нельзя назначать водителям и т.п.). При использовании высоких доз (400 мг) может возникнуть лекарственная зависимость. Специфический побочный эффект трамадола – повышение риска судорог из-за снижения судорожного порога. Абстинентный синдром также сопровождается судорогами. Применение аналогично другим частичным агонистам, а также назначается при атипичных болях (хроническая невропатическая боль), вызванных разрушением нервных волокон (герпетическая, диабетическая невропатия и так далее).

Героин

Героин (диацетилморфинон) относится к группе опиоидные анальгетики – из-за высокой липофильности очень быстро проникает в ЦНС и вызывает сильнейшую эйфорию. Поэтому к нему очень быстро развивается зависимость, из-за чего в медицине он не применяется.

Пропоксифен

Пропоксифен относится к группе опиоидные анальгетики – производное метадона. Слабый анальгетик (даже слабее кодеина). Он применяется внутрь, чаще всего, в комбинации с парацетамолом или (аспирином). При передозировке возникают угнетение дыхания и кардиотоксические эффекты.

Буторфанол

Буторфанол относится к группе опиоидные анальгетики – более сильный анальгетик, чем петназоцин. Буторфанол и налбуфин преимущественно стимулируют каппа рецепторы. Эти два вещества имеют небольшой риск лекарственной зависимости и угнетения дыхания, однако вызывают дисфорию и довольно слабы. Применяют буторфанол, чаще всего, при послеоперационных болях. По неизвестной причине он значительно более эффективен у женщин, чем у мужчин.

Налбуфин

Налбуфин относится к группе опиоидные анальгетики – сильный агонист каппа рецепторов и антагонист мю рецепторов, меньше угнетающий дыхание, чем морфин. Не влияет на ССС (безопасен при ИБС).